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QUADRO DELLE TERAPIE A DISPOSIZIONE PER IL TRATTAMENTO DELLA NEOVASCOLARIZZAZIONE COROIDEALE

L’80-90% dei deficit visivi severi secondari ad AMD sono dovuti al danno che la neovascolarizzazione coroideale (CNV) arreca alla fovea. Attualmente le terapie a disposizione per l’AMD neovascolare sono la fotocoagulazione laser, la terapia fotodinamica con verteporfina (PDT-V) e i famaci antiangiogenici. Il trattamento laser è indicato per le forme extrafoveali. L’energia laser è trasformata in energia termica con conseguente distruzione del tessuto patologico e retinico. Purtroppo le recidive sono frequenti e comunque l’incidenza delle forme ad interessamento foveale è più elevata. Per tali quadri vi è indicazione all’uso della PDT con verteporfina e di farmaci antiangiogenici che contrastano la crescita neovascolare. Nel dettaglio i trattamenti ad oggi approvati, sulla base di studi multicentrici randomizzati su grandi numeri e supportati da ricerche pre-cliniche, sono:



FOTOCOAGULAZIONE LASER:
La trasformazione dell’energia laser in energia termica al fine di determinare una coagulazione localizzata dei neovasi è stato uno dei primi approcci proposti. Negli anni novanta questa era l’unica arma a disposizione dell’oculista per tentare di bloccare o ritardare il deterioramento della funzione visiva nei pazienti affetti da AMD neovascolare. La fotocoagulazione laser determina da un lato l’occlusione dei neovasi, ma dall’altro anche la distruzione dei fotorecettori nella zona irradiata. Ne consegue uno scotoma, corrispondente alla cicatrice retinica che si viene a formare in conseguenza al trattamento. L’efficacia della terapia laser è stata valutata dal Macular Photocoagulation Study1, un trial clinico multicentrico e randomizzato condotto negli anni ottanta. La CNV venne classificata in tre tipi a seconda della regione maculare coinvolta: CNV extrafoveale (³ 200 mm dal centro della fovea), iuxtafoveale (1-199 mm dal centro della fovea) e subfoveale. Lo studio che valutò l’efficacia del trattamento nei pazienti con CNV extrafoveale dimostrò che a 5 anni si verifica una diminuzione dell’acuità visiva di almeno 6 linee nel 64% dei pazienti non trattati e nel 46% dei trattati. Il rischio relativo di grave diminuzione del visus nei pazienti non trattati è stimato in 1,5. A 5 anni il 65% dei non trattati e il 55% dei trattati con CNV iuxtafoveale manifestano un grave deterioramento della funzione visiva (rischio relativo 1,2). Lo studio dei pazienti con lesione subfoveale dimostrò che a 4 anni il 45% degli occhi non trattati, rispetto al 23% di quelli trattati perde 6 o più linee di acuità visiva. Le recidive sono frequenti: a 3 anni dal trattamento circa il 50% dei pazienti sperimenta una ricomparsa della patologia. Il trattamento con fotocoagulazione laser è ora indicato solo nei casi di CNV extrafoveale. Il beneficio della terapia aumenta con l’incrementare della distanza della lesione dalla regione foveale. Purtroppo la maggior parte delle lesioni sono subfoveali alla loro prima manifestazione.



TERAPIA FOTODINAMICA CON VERTEPORFINA
La terapia fotodinamica con verteporfina (PDT-V) combina l’iniezione endovenosa di un farmaco fotosensibilizzante con la sua attivazione grazie ad un’irradiazione laser a bassa potenza. La verteporfina (Visudyne) è attualmente l’unico farmaco approvato dall’FDA (Food and Drug Administration, ente governativo statunitense) e dall’EMEA (Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali) nel 2000 per la terapia fotodinamica oculare ed è stata la prima molecola approvata per il trattamento della CNV subfoveale secondaria ad AMD. La verteporfina si lega alle lipoproteine plasmatiche, si accumula prevalentemente nelle cellule endoteliali e viene attivata da un laser rosso (689 nm). La sua attivazione induce un danno ossidativo all’endotelio neoformato che comporta un’aggregazione piastrinica e l’occlusione del neovaso, risparmiando in gran parte i tessuti circostanti. Nella maggior parte dei casi l’occlusione è transitoria, per cui è indispensabile ripetere la PDT ogni 3 mesi circa. Il trattamento PDT-V, somministrato ogni 3 mesi, si è dimostrato sicuro ed efficace trials compresi nel Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Investigation2, nel Visudyne in Minimally Classic (VIM) AMD Trial3  e nei Verteporfirn in Photodinamic Therapy (VIP) Trials4. Il TAP è uno studio internazionale multicentrico cui hanno partecipato 22 centri in Nord America ed Europa e che ha arruolato 609 persone complessivamente, randomizzate in rapporto 2:1. Lo scopo principale dello studio era definire se la PDT-V fosse in grado di ridurre in maniera significativa il rischio di perdita visiva nei soggetti affetti da CNV subfoveali secondaria ad AMD. Il primary endpoint era difatti la percentuale di pazienti con una perdita di acuità visiva inferiore a 3 linee rispetto alla baseline nel periodo di studio. Questo è stato soddisfatto a 2 anni nel 59% dei pazienti trattati rispetto al 31% dei controlli. I risultati dell’estensione open-label dello studio sono rimasti relativamente stabili a 5 anni nei pazienti con CNV prevalentemente classica.
Nel trial VIM (sono stati inclusi pazienti con CNV minimamente classica che sono stati assegnati casualmente a tre gruppi (PDT-V con fluenza standard, PDT-V con fluenza ridotta e placebo). A due anni la proporzione di pazienti con calo visivo inferiore a 3 linee e trattati con PDT-V a fluenza ridotta è stata del 74%, rispetto al 47% di quelli trattati a fluenza standard e al 38% dei controlli.
Il trial VIP si è occupato dei pazienti con CNV occulta senza componente classica. I risultati a due anni hanno dimostrato che il 45% dei pazienti trattati versus il 32% del gruppo placebo ha subito una diminuzione dell’acuità visiva inferiore a 3 linee.
In Europa il trattamento PDT-V è approvato per la terapia delle lesioni subfoveali prevalentemente classiche e delle lesioni con CNV occulta ma evidenza di recente progressione.



PEGAPTANIB SODIUM
Il pegaptanib sodium (Macugen) aptamero pegilato che inibisce l’attività extracellulare del VEGF, bloccando in maniera specifica l’attività dell’isoforma di 165 aaminoacidi, quella che prevale in corso di angiogenesi. Viene somministrato in iniezione intravitreale (0,3 mg) ogni 6 settimane per almeno due anni. Il pegaptanib sodium è stato il primo agente anti-VEGF per uso oculare ed anche il primo aptamero terapeutico approvato dall’FDA nel dicembre del 2004. La sicurezza e l’efficacia del trattamento sono state valutate da un trial multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco (VISION)5 che ha reclutato 1196 pazienti in 117 centri di tutto il mondo. I risultati pubblicati dopo 12 mesi di terapia evidenziano che il pegaptanib sodium mantiene o migliora la funzione visiva nel 33% dei pazienti, a confronto con il 23% dei controlli. Inoltre il 71% dei pazienti trattati (0,3 mg) non ha manifestato un calo visivo superiore a tre linee ETDRS, a confronto con il 55% dei controlli. Il trattamento deve essere continuato regolarmente. A due anni dall’arruolamento una perdita di tre linee o più si manifesta nel 7% dei pazienti che continuano la terapia e nel 14% dei pazienti che la sospendono dopo 12 mesi. Sulla base di questi risultati e della scarsità di eventi avversi, il pegaptanib sodium è stato approvato per il trattamento di tutte i tipi di CNV secondaria ad AMD.



RANIBIZUMAB
Il ranibizumab è il frammento legante l’antigene di un anticorpo monoclonale, ricombinante ed umanizzato specificatamente prodotto per legare la citochina VEGF-A, inibirne l’attività ed essere impiegato per via intravitreale. Il 30 Giugno e il 16 novembre 2006 rispettivamente l’FDA e l’EMEA hanno approvato l’utilizzo di questo farmaco per la terapia dell’AMD neovascolare, sostenuta dai dati prodotti da rigorosi trial6,7 in cui il Ranibizumab ha dimostrato essere efficace nel mantenere la visione nel 95% dei trattati e di addirittura migliorare di 3 o più linee l’acuità visiva in circa il 34-40%.
Un’acuità visiva di almeno 20/40 è stata ottenuta a 2 anni nel 42,1% dei pazienti affetti di CNV minimamente classica od occulta e a 1 anno nel 38,6% dei quelli con CNV prevalentemente classica. Il farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre l’insorgenza di cecità legale (acuità visiva pari o inferiore a 20/200). Tale evenienza si è manifestata a 24 mesi nel 15% circa degli occhi trattati per CNV minimamente classica od occulta rispetto al 48% dei controlli e a 12 mesi nel 16,4% dei pazienti con CNV prevalentemente classica rispetto al 60,1% dei controlli.

 

Altri farmaci vengono attualmente utilizzati in regime “off-label” e il loro uso non è sostenuto da trials multicentrici randomizzati su ampie casistiche.



BEVACIZUMAB
Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale murino umanizzato diretto contro il VEGF-A umano. Presenta analogie con il ranibizumab, sebbene sia il processo di produzione che il peso molecolare differiscano. È stato approvato dell’FDA per il trattamento del cancro del colon metastatico nel 2004, il suo utilizzo intravitreale nell’AMD è quindi off-label. Al momento i risultati  disponibili sull’efficacia del farmaco si basano su osservazioni anedottiche e su dati preliminari di studi dalla limitata numerosità. In generale, i risultati sembrano essere positivi.



TRIAMCINOLONE ACETONIDE INTRAVITREALE:
Studi in vitro hanno dimostrato che gli steroidi interferiscono sull’angiogenesi, sulla permeabilità vascolare e sull’infiammazione attraverso diversi pathways molecolari. Tra questi l’inibizione dell’espressione di VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale) e di ICAM-1 sembrano svolgere un ruolo fondamentale. Modelli animali hanno evidenziato l’inibizione della proliferazione neovascolare attraverso l’impiego intravitreale di un farmaco steroideo. La somministrazione intravitreale in monoterapia di triamcinolone acetonide è risultata inefficace per il trattamento della CNV.
Un approccio alternativo consiste nell’associazione del triamcinolone acetonide intravitreale e della PDT con verteporfina. In generale i vantaggi della combinazione rispetto alla sola PDT con verteporfina risiedono nel minor numero di trattamenti necessari e potenzialmente nei risultati in termini di acuità visiva. L’associazione dei due farmaci sembra infatti stabilizzare l’acuità visiva con un miglioramento medio di circa 1 linea.8 Gli effetti collaterali, non trascurabili, comprendono l’insorgenza o progressione della cataratta e l’aumento della pressione intraoculare.

Infine, nuovi farmaci sono allo studio, ma non ancora approvati e dunque non disponibili per l’utilizzo nella pratica clinica:



SQUALAMINA
La squalamina lattato è un aminosterolo antiangiogenico che viene somministrato per via endovenosa ed è in fase 2/3 di studio.9 La sua azione sembra essere dovuta una combinazione di alterazioni dei segnali dei fattori di crescita, espressione di integrine ed effetti sul citoscheletro. Gli studi di fase 1/2, condotti sull’uomo in campo oncologico, non hanno segnalato la comparsa di gravi effetti avversi. Un trial di fase 1/2 condotto su 40 pazienti con CNV subfoveale classica ed occulta, trattati con una singola infusione di farmaco, ha dimostrato che a 4 mesi nel 74% dei pazienti l’acuità visiva è rimasta stabile nel 26% c’è stato un miglioramento di almeno 3 linee. È in corso di avviamento uno studio multicentrico randomizzato e controllato di fase 3 che include diversi dosaggi (20 e 40 mg) e l’utilizzo combinato con la PDT.



ANECORTAVE ACETATO
L’anecortave acetato  (Retaane) è uno steroide angiostatico, privo di attività glucocorticoide, che inibisce la neovascolarizzazione oculare. Una singola dose di farmaco, somministrata come deposito iuxtasclerale, è in grado di mantenere per via transclerale adeguate concentrazioni retiniche e coroideali per 6 mesi. Attualmente è in corso di valutazione in trial di fase 3. I dati provenienti da questi studi hanno dimostrato che a 12 mesi nel 45% dei trattati rispetto al 49% dei controlli (trattati con PDT-V) l’acuità visiva è peggiorata di meno di 3 linee, fallendo così di dimostrare la non inferiorità rispetto alla PDT-V.10 I ricercatori hanno proposto che il reflusso del farmaco attraverso l’incisione congiuntivale abbia avuto un ruolo nel determinare risultati insoddisfacenti. A 6 mesi  il 57% dei pazienti trattati senza alcun reflusso del farmaco ha perso meno di 3 linee d’acuità visiva. È stato suggerito che una reazione infiammatoria transiente può essere dovuta al trattamento con PDT-V. Per questo una terapia di combinazione PDT-V antiinfiammatori può dimostrarsi più efficace rispetto alla PDT-V sola, migliorandone gli outcomes. Uno studio di fase 2 coinvolgente 136 occhi con CNV classica ha dimostrato una miglior efficacia della terapia di combinazione (78% vs 67% con diminuzione dell’acuità visiva inferiore a 3 linee), sebbene la differenza non sia statisticamente significativa nel breve periodo di follow-up.



VEGF-TRAP
Il VEGF trap è un potente inibitore di tutte le isoforme di VEGF. È costituito da una proteina di unione tra un frammento Fc anticorpale di una IgG umana i dominio recettoriale extracellulare del VEGF. Agisce intrappolando le molecole di VEGF extracellulare impedendone l’attivazione dei recettori specifici. Modelli preclinici di CNV e neovascolarizzazione retinica hanno dimostrato l’efficacia di questo approccio.11 Uno studio clinico di fase 1 è in corso per valutare la sicurezza del farmaco in somministrazione intravitreale.



INTERFERENZA SULL’RNA
L’RNA interference consiste nel silenziamento di un specifico RNA messaggero da parte di un tipo particolare di RNA, chiamato small o short RNA che va a legarsi all’RNA messaggero in maniera specifica favorendone l’eliminazione. Quindi, invece di antagonizzare il VEGF prodotto e rilasciato nello spazio extracellulare, con questo approccio si può inibire in maniera efficace la produzione del VEGF a livello intracellulare. Attualmente è in corso uno studio di fase 2 per valutare la sicurezza e l’efficacia del bevasiranib (Cand5), un SiRNA rivolto ad antagonizzare l’RNA messaggero del VEGF.12



PEDF
Normalmente prodotto dalle cellule dell’RPE, il PEDF inibisce la migrazione endoteliale e la neoangiogenesi, inoltre ha un effetto neuroprotettivo. In risposta all’ipossia il livello di VEGF aumento e quello di PEDF diminuisce. Mediante la transfezione di un gene per il PEDF, utilizzando vettori adenovirali, si può indurre la produzione intracellulare di PEDF. L’AdGVPEDF.11D è ora studiato in un trial clinico di fase 1B condotto su 28 pazienti e che ha dimostrato risultati incoraggianti.13

In conclusione, l’introduzione della terapia anti-angiogenica rappresenta il più significativo passo in avanti compiuto nella terapia della vascolarizzazione oculare. Fino a pochi anni fa non c’era alcuna terapia farmaceutica a disposizione per rallentare il progresso dell’AMD, ora l’oculista ha a disposizione un serie di farmaci sicuri ed efficaci nel trattamento della CNV secondaria ad AMD. La creazione di nuovi delivery systems, basati sulle biotecnologie, come vettori virali e molecole carrier, saranno con molta probabilità il prossimo passo in avanti nella terapia, in grado di fornire livelli adeguati della molecola terapeutica direttamente nel tessuto bersaglio.

 

  1. Macular Photocoagulation Study Group. Krypton laser photocoagulation for neovascular lesions of age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 1990;108:816–824.
  2. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group: Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two-year results of 2 randomized clinical trials—TAP Report No. 2. Arch Ophthalmol 2001;119:198-207.
  3. Azab M, Boyer DS, Bressler NM, Bressler SB, Cihelkova I, Hao Y, Immonen I, Lim JI, Menchini U, Naor J, Potter MJ, Reaves A, Rosenfeld PJ, Slakter JS, Soucek P, Strong HA, Wenkstern A, Su XY, Yang YC; Visudyne in Minimally Classic Choroidal Neovascularization Study Group: Verteporfin therapy of subfoveal minimally classic choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: 2-year results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 2005;123:448-57.
  4. Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization—Verteporfin In Photodynamic Therapy Report 2. Am J Ophthalmol. 2001;131:541-560.
  5. D'Amico DJ, VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, et al. Pegaptanib sodium for neovascular age-related macular degeneration: two-year safety results of the two prospective, multicenter, controlled clinical trials. Ophthalmology. 2006;113:1001.e1-6.
  6. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al for the MARINA Study Group: Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-31.
  7. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al for the ANCHOR Study Group: Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-44.
  8. Augustin AJ, Schmidt-Erfurth U. Verteporfin therapy combined with intravitreal triamcinolone in all types of choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006;113:14-22.
  9. Genaera Corporation. Ongoing clinical trials for EVIZONTM (Squalamine Lactate). Aviable at: http://www.genaera.com/clinicaltrials.html. Accessed December 15, 2006.
  10. Slakter JS, Bochow TW, D’Amico DJ, et al. Anecortave acetate (15 milligrams) versus photodynamic therapy for treatment of subfoveal neovascularization in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006;113:3-13.
  11. Saishin Y, Takahashi K, Silva L, et al. VEGF-TRAPR1R2 suppresses choroidal neovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier. J Cell Physiol 2003;195:241-8.
  12. Tolentino MJ. New pharmacological options for AMD. Paper presented at: Annual Meeting of the American Academy of Ophthalmology; October 15-18, 2005; Chicago.
  13. Campochiaro PA, Nguyen QD, Shah SM, et al. Adenoviral vector-delivered pigment epithelium-derived factor for neovascular age-related macular degeneration: results of a phase I clinical trial. Hum Gene Ther. 2006;17:167-76.
 
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