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L’AMD: PATOGENESI

La patogenesi dell’AMD è multifattoriale: sono numerosi i fattori genetici, ambientali e demografici che vi concorrono e che conferiscono al soggetto un aumentato rischio di sviluppare la patologia. Le più recenti teorie eziologiche chiamano in causa uno stress ossidativo al RPE e alla coriocapillare, un insulto infiammatorio alla membrana di Bruch ed un’alterata diffusione di nutrienti e ossigeno dovuto alla deposizione di matrice extracellulare abnorme, all’accumulo di lipidi ed all’infiltrato cellulare. 1-3

Si ritiene che, a causa dell’invecchiamento, il complesso epitelio pigmentato retinico-membrana di Bruch-coriocapillare perda la sua efficienza metabolica. Ciò è associato ad un aumentato stress ossidativo. Le specie reattive dell’ossigeno, liberate dal normale metabolismo, possono danneggiare le molecole costituenti delle cellule. La funzione principale delle cellule dell’EPR, che è quella di metabolizzare i segmenti esterni dei fotorecettori, le porta ad accumulare alcune di queste molecole danneggiate e di sequestrarle nei liposomi a formare la lipofuscina. I componenti della lipofuscina possono inibire la degradazione proteica lisosomiale,4 essere fotoreattivi,5 produrre una varietà di specie reattive dell’ossigeno ed altri radicali,6 agire come detergenti ed indurre apoptosi dell’EPR.7 Le drusen, escrescenze focali subretiniche e primo segno della patologia, sono composte da un core di glicolipidi e glicoconiugati, da apolipoproteina E, vitronectina e proteine legate all’infiammazione (amiloide P, fattori del complemento, a1 antitripsina), al di sopra di esse l’EPR è atrofico e depigmentato. I lipidi con l’invecchiamento si accumulano nella membrana di Bruch e contribuiscono ad un ispessimento della stessa. I lipidi sono colesterolo, esteri del colesterolo e acidi grassi poliinsaturi. Essi sono soggetti ad un notevole stress ossidativo,2 mancando peraltro a livello della membrana di Bruch un adeguato sistema antiossidante intrinseco. Questi composti, come i lipidi perossidati, possono legarsi al recettore CD-36, parte del sistema di recettori scavenger, determinando un legame con i macrofagi che conduce alla secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Alcuni autori hanno suggerito che l’accumulo dei lipidi e il danno ossidativo a livello della membrana di Bruch possano in qualche modo mimare il processo arteriosclerotico.9,10 Questa considerazione è supportata anche dal fatto che questi due meccanismi patologici condividono molecole chiave,8 risposta cellulare e fattori di rischio. Stress ossidativi e flogosi sono dunque meccanismi chiave nella patogenesi e possono essere determinati da un particolare assetto genetico: recentemente un polimorfismo del fattore del complemento H (Try42His) è stato fortemente associato allo sviluppo di AMD nella razza bianca.11-13

La CNV è una lesione complessa, costituita da un’invasione da parte di cellule infiammatorie, fibroblasti, miofibroblasti e cellule endoteliali.14 La causa iniziale è probabilmente multifattoriale, ma si ritiene che la progressione della patologia avvenga attraverso steps stereotipati. Uno degli ultimi steps di questo processo è costituito dall’angiogenesi. La presenza di un fattore di crescita che stimolasse la crescita neovascolare è stato proposto per la prima volta da Michaelson nel 1948,15 l’identificazione del fattore di crescita vascolare endoteliale VEGF si deve a Ferrara nel 1989.16 Il VEGF induce sia un incremento della permeabilità vascolare (è 50.000 volte più potente dell’istamina) che uno stimolo alla neovascolarizzazione in una serie di patologie caratterizzate da CNV (tra cui l’AMD essudativa). L’isoforma di VEGF legante i recettori 1 e 2 che è maggiormente coinvolta nell’angiogenesi è il VEGF-A.17 Il VEGF, che fisiologicamente a livello retinico è antagonizzato dal fattore derivato dall’epitelio pigmentato PEDF, determina quindi una neovascolarizzazione coroideale: i neovasi originano dalla coroide e si sviluppano al di sotto degli strati retinici, sollevandoli. Il primum movens dello squilibrio tra i fattori di crescita coinvolti non è del tutto noto, ma probabilmente dovuto a: ipossia secondaria all’alterazione del flusso coroideale e all’inspessimento diffuso della membrana di Bruch, infiammazione da reazione macrofagica contro i depositi di sostanze degenerate a livello della membrana di Bruch e fenomeni degenerativi secondari all’invecchiamento come le anomalie della matrice extracellulare. Nella fase iniziale dell’angiogenesi le cellule fotorecettoriali e quelle dell’RPE producono i fattori di crescita pro-angiogenici (in aggiunta alle varie isoforme di VEGF vanno ricordati anche l’angiopoietina Ang 1 e 2, il fibroblast growth factor FGF 1 e 2, il platelet-derived growth factor PDGF e l’insulin-like growth factor IGF). A seguito della stimolazione dei recettori specifici tirosin-kinasi dipendenti del VGF, VEGFR 1 e 2, l’endotelio vascolare coriocapillare prolifera e secerne proteinasi che degradano la matrice extracellulare. Queste cellule migrano verso le membrane basali dei vasi circostanti, formano un lume e sintetizzano una membrana basale. In questa fase i macrofagi si concentrano nei pressi dei punti di invasione da parte della membrana neovascolare attraverso difetti nella membrana di Bruch, secernendo tumor necrosis factor alpha (TNF-a) che a sua volta stimola la produzione di VGF da parte delle cellule dell’RPE. Nella fase sucessiva le celule coinvolte nel processo neoangiogenetico elaborano metalloproteasi e fattori fibrinogenici che forniscono la componente fibrosa alla crescita neovascolare. Nell’ultima fase l’interazione dei vari fattori di crescita (in questo caso prevale l’azione del trasforming growth factor beta TGF-b e del TIMP3) induce uno stato inattivo o involuzionale della CNV.

A causa della loro morfologia immatura, i neovasi sono responsabili di emorragie retiniche, di trasudazione di proteine plasmatiche e di sovvertimento tissutale, con conseguente rapida distruzione dei fotorecettori. I processi appena descritti portano a delle manifestazioni cliniche che sono: edema maculare, presenza di fluido sottoretinico, emorragie retiniche, sottoretiniche o sottoepiteliali, pieghe radiali corioretiniche, lipidi intraretinici o sottoretinici, distacco dell’EPR e della retina neurosensoriale, rottura dell’RPE e cicatrice fibrosa disciforme.

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